生长激素缺乏症

发病原因

因垂体前叶分泌的生长激素不足而导致儿童生长发育障碍，身材矮小者称为生长激素缺乏症。　　　

生长激素缺乏症疾病描述

生长激素缺乏症（GHD）是由于垂体前叶合成和分泌生长激素（GH）部分或完全缺乏，或由于结构异常、受体缺陷等所致的生长发育障碍性疾病，其身高处在同年龄、同性别正常健康儿童生长曲线第三百分位数以下或低于两个标准差，符合矮身材标准，发生率约为20/10万—25/10万。　　

生长激素缺乏症症状体征

特发性生长激素缺乏症多见于男孩，男：女＝3：1，患儿出生时升高和体重均正常，1岁以后出现生长速度减慢，生长落后比体重低更为严重，升高低于同年龄、从性别正常健康儿童生长曲线第三百分位数以下（或低于两个标准差），身高年增长速度小于4cm，智能发育正常。患儿头颅圆形，面容幼稚，脸圆胖、皮肤细腻，头发纤细，下颌和颏部发育不良，牙齿萌出延迟且排列不整齐，患儿虽生长落后，但身体各部比例匀称，与其实际年龄相符。多数青春期发育延迟。

一部分生长激素缺乏患儿同时伴有一种或多种其他垂体激素缺乏，这类患儿除生长迟缓外，尚有其他伴随症状：伴有促肾上腺皮质激素（ACTH）缺乏者容易发生低血糖，伴促甲状腺激素（TSH）缺乏者可有食欲不振、不爱活动等轻度甲状腺功能不足的症状，伴有促性腺激素缺乏者性腺发育不全，出现小阴茎（即拉直的阴茎长度小于2.5cm），到青春期仍无性器官和第二性征发育等。

器质性生长激素缺乏症可发生于任何年龄，其中由围生期异常情况导致者，常伴有尿崩症状。值得警惕的是颅内肿瘤则多有头痛、呕吐、视野缺损等颅内压增高和视神经受压迫的症状和体征。　　

生长激素缺乏症疾病病因

生长激素缺乏症是由于人生长激素（hGH）分泌不足其原因如下：　　

1、特发性（原发性）

这类患儿下丘脑、垂体无明显病灶，但GH分泌功能不足其原因不明。其中因神经递质—神经激素功能途径的缺陷，导致GHRG分泌不足而致的身材矮小者称为生长激素神经分泌功能障碍（GHND）由于下丘脑功能缺陷所造成的GHD远较垂体功能不足导致者为多。

约有5％左右的GHD患儿由遗传因素造成，称为遗传性生长激素缺乏（HGHD），人生长激素基因簇是由编码基因GH1（GH—N）和CSHP1、CSH1、GH2、CSH2等基因组成的长约55Kbp的DNA链，由于GH1基因缺乏的称为单纯性生长激素缺乏症（IGHD）而由垂体Pit—1转录因子缺陷所致者，临床上表现为多种垂体激素缺乏，称为联合垂体激素缺乏症（CPHD），IGHD按遗传方式分为Ⅰ（AR）、Ⅱ（AD）、Ⅲ（X连锁）三型，此外，还有少数矮身材儿童是由于GH分子结构异常，GH受体缺陷（Laron综合征）或IGF受体缺陷（非洲Pygmy人）所致，临床症状与GHD相似，但呈现GH无抵抗或IGF—1抵抗，血清GH水平不降低或反而增高，是较罕见的遗传性疾病。　　

2、器质性（获得性）

继发于下丘脑、垂体或其他颅内肿瘤、感染、细胞浸润、放射性损伤和头颅创伤等，其中产伤是国内GHD的最主要的病因，此外，垂体的发育异常，如不发育、发育不良或空蝶鞍、其中有些伴游有关视中隔发育不全，唇裂，腭裂等畸形，均可引起生长激素合成和分泌障碍。　　

3、暂时性

体质性青春期生长延迟、社会心理性生长抑制、原发性甲状腺功能减退等均可造成暂时性GH分泌功能低下，在外界不良因素消除或原发疾病治疗后即可恢复正常。　　

生长激素缺乏症诊断检查

实验室检查

1、生长激素刺激实验

生长激素缺乏症的诊断依靠GH测定，正常人血清GH值很低，且呈脉冲式分泌，受各种因素影响，故随意取血测血GH对诊断没有意义，但若任意血GH水平明显高于正常（＞10μg/L），可排除GHD。因此，怀疑GHD儿童必须作出GH刺激试验，以判断垂体分泌GH的功能。

生理试验系筛查试验、药物试验为确诊试验。一般认为在试验过程中，GH的峰值＜10μg/L，即为分泌功能不正常。GH峰值＜5μg/L，为GH无完全缺乏。GH峰值5-10μg/L，为GH部分缺乏。由于各种GH刺激试验均存在一定局限性，必须两种以上药物刺激试验结果都不正常时，才可确诊为GHD。一般多选择胰岛素加可乐定或左旋多巴试验。对于年龄较小的儿童，尤其空腹时有低血糖症状者给胰岛素要特别小心，因其易引起低血糖惊厥等严重反应。此外，若需区别病变部位是在下丘脑还是在垂体，须作GHRH刺激试验。

2、血GH的24H分泌谱测定

正常人生长激素峰值与基值差别很大，24h的H分泌量才能比较正确反映体内GH分泌情况，尤其是对GHND患儿，其GH分泌能药物刺激试验可为正常，但其24h分泌量则不足，夜晚睡眠时的GH峰值亦低，但该方案烦琐、抽血次数多，不意为病人接受。

3、胰核样生长因子（IGF-1）的测定

IGF—1主要以蛋白结合的形式（IGF-BPs）存在于血循环中，其中以IGF-BP3为主（95％以上），IGF-BP3有运送和调节IGF-1的共冷，其合成也受GH-IGF轴的调控，因此IGF-1和IGF-BP3都是检测该轴功能的指标，两者分泌模式与GH不同，呈非脉冲式分泌，故甚为稳定，其浓度在5岁以下小儿甚低，且随年龄及发育表现较大，青春期达高峰，女童比男童早两年达高峰，目前一般可作为5岁到青春发育期前儿童GHD筛查检测，该指标有一定的局限性，还受营养状态，性发育成都和甲状腺功能状况等因素的影响，判断结果时应注意。

4、其他辅助检查

（1）X线检查：常用右手腕掌指骨片评定骨龄。GHD患儿骨龄落后于实际年龄2岁或2岁以上。

（2）CT或MRI检查：已确诊为GHD的患儿童，根据需要选择头颅CT或MRI检查，以了解下丘脑-垂体有器质性病变，尤其对肿瘤有重要意义。

5、其它内分泌检查

GHD一旦确立，必须检查下丘脑—垂体轴的其他功能，根据临床表现可选择测定TSH、T4或促甲状腺素释放激素（TRI）刺激试验和促黄体生成速释放激素（LHRH）此外试验以判断下丘脑—垂体、甲状腺轴和性腺轴的功能。

主要诊断依据

①身材矮小，身高落后于同年龄、同性别正常儿童第三百分位数以下，

②生长缓慢，生长速度＜4cm/年，

③骨龄落后于实际年龄2年以上，

④GH刺激试验示GH部分或完全缺乏，

⑤智能正常，与年龄相称，⑥排除其他疾病影响。　　

生长激素缺乏症治疗方案

1、生长激素

基因重组人生长激素（rhGH）替代治疗已经被广泛应用，目前大都采用0.1U/kg，每日临睡前皮下注射一次，每周6-7次的方案。治疗应持骨骺愈合为止。治疗时年龄越小，效果越好，以第一年效果最好，年增长可达10cm以上，以后生长速度逐渐下降，在用rhGH治疗过程中可出现甲状腺速缺乏，故须监测甲状腺功能，若有缺乏适当加用甲状腺素同时治疗。

应用rhGH治疗副作用较少，主要有：①注射局部红肿、与rhGH物质基纯度不够以及个体反应有关，停药后可消失，②少数注射后数月会产生抗体，但对促生长疗效无显著影响，③较少见的副作用有暂时性视乳头水肿、颅内高压等，④此外研究发现有增加股骨头骺部滑出和坏死的发生率，但危险性相当低。

恶性肿瘤或有潜在肿瘤恶变者，严重糖尿病患者禁用rhGH。

2、促生长激素释放激素（GHRH）

目前已知很多GH缺乏属下丘脑性，故应用GHRH可奏效对GHND有较好疗效，但对垂体性GH缺乏者无效。一般每天用量8~30μg/kg，每天分早晚1次皮下注射或24h皮下微泵连续注射。

3、口服性激素

蛋白同化类固醇激素有：①氟羟甲睾酮，每天2.5mg/m2；②氧甲氢龙，每天01—0.25mg/kg，③吡唑甲氢龙，每日mg/mg，均为雄激素的衍生物，其合成代谢作用强，雄激素的作用弱，有加速骨骼成熟和发生男性化的副作用，故应严密观察骨骼的发育，苯丙酸诺龙目前已较少应用。

同时伴有性腺轴功能障碍的GHD患儿骨龄达12岁时可开始用性激素治疗，男性可注射长效庚酸睾酮25mg，每月一次，每3月增加25mg，直至每月mg；女性可用炔雌醇1~2μg/日，或妊马雌酮自每日mg起?酌情逐渐增加，同时需监测骨龄。