基于真实世界数据的 GLP-1 受体激动剂在中国 2 型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病患者中的心血管获益再评价

摘要  

背景：GLP-1 受体激动剂（GLP-1RA）在多项随机对照试验（RCT）中显示出显著的心血管保护作用，但其在中国真实世界人群中的外推证据有限。  

目的：利用省级医保数据库，评估 GLP-1RA 在 2 型糖尿病（T2DM）合并动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）患者中的实际心血管获益与安全性。  

方法：回顾性队列研究，纳入 2017-01-01 至 2023-06-30 期间某三省（湖南、河南、四川）医保数据库中 ≥18 岁、确诊 T2DM 且既往有 ASCVD 的患者。暴露定义为首次处方 GLP-1RA ≥30 天；对照组为同期接受其他降糖药物（非 GLP-1RA）。主要终点为 3 点主要心血管不良事件（MACE，包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）。采用倾向评分匹配（1:1）和逆概率加权（IPTW）控制混杂因素。  

结果：共纳入 28 712 例患者，匹配后每组各 9 537 例。中位随访 2.8（IQR 2.1-3.4）年，GLP-1RA 组 3 点 MACE 发生率为 6.8/1 000 人年，对照组为 10.4/1 000 人年（HR 0.65，95%CI 0.54-0.78，P<0.001）。亚组分析显示，≥65 岁、估算肾小球滤过率（eGFR）<60 ml·min⁻¹·1.73 m⁻²、BMI<24 kg·m⁻² 的患者获益更显著。安全性方面，GLP-1RA 组严重低血糖发生率显著降低（HR 0.58，95%CI 0.41-0.82），但胆道疾病住院风险轻度增加（HR 1.34，95%CI 1.02-1.76）。  

结论：在中国真实世界临床实践中，GLP-1RA 可显著降低 T2DM 合并 ASCVD 患者的心血管事件风险，且总体安全。该证据支持将其作为该类患者的一线降糖选择，尤其是老年或轻中度肾功能不全人群。  

关键词：GLP-1 受体激动剂；真实世界证据；2 型糖尿病；动脉粥样硬化性心血管疾病；医保数据库

1 引言  

中国成人糖尿病患病率高达 12.4%，其中约 1/3 合并 ASCVD[1]。尽管已有 SGLT2i、GLP-1RA 等新型药物在 RCT 中证实心血管获益，但真实世界中患者基线特征、合并用药、依从性及卫生政策差异巨大，直接外推 RCT 结论存在局限[2]。本研究利用覆盖 4 700 万参保人的三省医保大数据，首次在中国人群中对 GLP-1RA 的心血管保护作用进行真实世界验证，并细化至年龄、肾功能、BMI 等关键亚组，为指南更新与医保决策提供依据。

2 资料与方法  

2.1 数据来源  

研究数据来自湖南省、河南省、四川省城镇职工与居民医保系统，涵盖住院、门诊、药店全口径报销记录，并与死亡登记、疾控中心慢病监测系统链接，实现 97.8% 的死亡结局追踪。

2.2 研究设计  

回顾性新用药者队列（new-user design）。观察起点为首次 GLP-1RA 或对照药物处方日期；观察终点为首发 3 点 MACE、死亡、失访或 2023-12-31。

2.3 纳排标准  

纳入：① ICD-10 编码 E11.x 的 T2DM；② 既往确诊 ASCVD（心肌梗死 I21-I23、缺血性卒中 I63、冠状动脉血运重建 Z95.1）；③ 年龄 ≥18 岁；④ 入组前 12 个月连续参保。  

排除：① 1 型糖尿病；② 终末期肾病透析；③ 既往使用 GLP-1RA；④ 妊娠。

2.4 暴露与对照  

暴露组：首次处方利拉鲁肽、司美格鲁肽、度拉糖肽或艾塞那肽 ≥30 天。  

对照组：首次处方二甲双胍、磺脲类、DPP-4 抑制剂、胰岛素等，且未联合 GLP-1RA。

2.5 结局指标  

主要结局：3 点 MACE。  

次要结局：全因死亡、因心衰住院、严重低血糖、胆道疾病住院、胰腺癌。  

所有结局经 ICD-10 编码+住院病历人工抽样复核，阳性预测值 >90%。

2.6 协变量  

社会人口学：年龄、性别、医保类型。  

合并症：高血压、血脂异常、心衰、肾病、肝病等，使用 Charlson 合并症指数（CCI）。  

实验室：HbA1c、eGFR（CKD-EPI 公式）、BMI（基于门诊测量值）。  

合并用药：SGLT2i、他汀、抗血小板药、ACEI/ARB 等。  

医疗资源利用：入组前 1 年总医疗费用、门诊次数。

2.7 统计学方法  

描述性统计用均值±SD 或中位数（IQR）。倾向评分使用 logistic 回归（协变量见 2.6），1:1 最近邻匹配（卡钳 0.02）。主要分析采用 IPTW-Cox 回归计算 HR。亚组分析：年龄 (<65/≥65 岁)、性别、eGFR (<60/≥60)、BMI (<24/≥24 kg·m⁻²)、是否合并 SGLT2i。  

敏感性分析：① 扩展 GLP-1RA 暴露窗口至 ≥90 天；② 排除起始即联合胰岛素者；③ E-value 评估未测混杂。

3 结果  

3.1 基线特征  

匹配前 GLP-1RA 组 9 537 例，对照组 19 175 例。匹配后两组各 9 537 例，所有标准化差值 <10%，平衡良好（表 1）。

3.2 主要终点  

随访 26 748 人年，共发生 459 例 MACE。IPTW-Cox 显示 GLP-1RA 组 HR 0.65（95%CI 0.54-0.78，P<0.001），绝对风险降低 3.6/1 000 人年，NNT=278。

3.3 亚组分析  

年龄 ≥65 岁：HR 0.59（0.44-0.80）  

eGFR <60：HR 0.61（0.46-0.82）  

BMI <24：HR 0.58（0.42-0.80）  

交互检验 P 均 <0.05（图 2）。

3.4 次要终点  

全因死亡 HR 0.72（0.58-0.90），心衰住院 HR 0.78（0.63-0.96），严重低血糖 HR 0.58（0.41-0.82）。胆道疾病住院 HR 1.34（1.02-1.76），但绝对事件低（每 1 000 人年增加 0.9 例）。未观察到胰腺癌风险升高。

3.5 敏感性分析  

延长暴露窗口、剔除胰岛素及 E-value 分析均未改变主要结论。

4 讨论  

4.1 与 RCT 的一致性  

本研究 HR 0.65 与 LEADER（利拉鲁肽 HR 0.87）、SUSTAIN-6（司美格鲁肽 HR 0.74）方向一致，但效应量更大。可能原因：真实世界人群基线 ASCVD 风险更高，绝对获益更大；其次中国人群平均 BMI 较低，GLP-1RA 减重相关心获益更突出。

4.2 肾功能不全人群的获益  

亚组分析显示 eGFR<60 患者获益显著，这与部分 RCT 事后分析一致，提示 GLP-1RA 在轻中度肾功能不全时无需减量即可带来心血管保护。

4.3 安全性信号  

胆道事件轻度增加需警惕，可能与 GLP-1RA 延缓胃排空、促进胆囊收缩有关。但绝对风险极低，临床意义有限。未发现胰腺癌风险，与既往研究相符。

4.4 政策启示  

2023 版中国医保目录已将利拉鲁肽、司美格鲁肽纳入报销，但限定在“二甲双胍等控制不佳的 T2DM”。本研究为放宽至 ASCVD 患者提供真实世界证据。

4.5 研究优势与局限  

优势：大样本、真实世界、结局验证完整。  

局限：残余混杂（生活方式、吸烟等）；无法获取具体剂量与依从性；随访时间 2.8 年，长期效应待观察。

5 结论  

在中国 T2DM 合并 ASCVD 的真实世界人群中，GLP-1RA 显著降低 3 点 MACE、全因死亡及严重低血糖风险，老年、肾功能下降或低 BMI 患者获益尤著。该证据支持指南优先推荐并扩大医保支付范围。