风湿病

　　风湿病（rheumatism）是一种与A组β溶血性链球菌感染有关的的变态反应性疾病。病变主要累及全身结缔组织，呈急性或慢性结缔组织炎症，胶原纤维发生纤维素样变性。本病为结缔组织病（connective tissue disease）即胶原病的一种。心脏、关节和血管最常被累及，以心脏病变最为严重。急性期称为风湿热（rheumatic fever），临床上，除有心脏和关节症状外，常伴有发热、毒血症、皮疹、皮下结节、舞蹈症等症状和体征；血液检查，抗链球菌溶血素O抗体滴度增高，血沉加快等。

　　本病可发生于任何年龄，但多始发于5～14岁儿童，发病高峰为6～9岁。常反复发作，急性期过后，可造成轻重不等的心瓣膜器质性病变。

　　风湿病多发生于寒冷地区，热带地区少见。在我国，以东北和华北发病较多，是一种常见病。
一、病因和发病机制

　　风湿病的病因和发病机制尚未完全明了，但其发生与A组β溶血性链球菌的感染有关。本病多发生于寒冷地区，与链球菌感染盛行地区一致。冬、春季气候寒冷而潮湿，易发生急性扁桃体炎、咽峡炎，从而导致风湿病。抗生素的广泛应用不但能预防和治疗咽峡炎、扁桃体炎，而且明显地减少风湿病的发生和复发。

　　近来研究证明：A组溶血性链球菌胞壁的成分中，M-蛋白和C-多糖具有特异的抗原性。此外，A组溶血性链球菌能产生一些酶，亦具有抗原性，并能破坏相应的底物，如链球菌溶血素O（能分解血红蛋白）、链激酶能激活血中纤维蛋白溶酶原，使之变为纤维蛋白溶酶（分解纤维蛋白）、链球菌透明质酸酶（分解透明质酸）、链道酶（能分解DNA）及链球菌烟酰胺腺嘌呤二核苷酸酶。此外，还能产生链球菌溶血素S（SLS，为脂蛋白，抗原性微弱）。在链球菌感染时，初次接触抗原后约7～10天，即有抗体形成。在急性风湿性关节炎时，在咽峡炎初次发作后10～15天，患者血清抗链球菌抗体滴度明显升高。至今，临床上仍以检测抗链球菌溶血素O作为诊断指标（滴度1：500单位以上为阳性）。

　　发病机制有以下学说：①链球菌感染学说：认为本病是链球菌直接感染所致，但从病灶中均未能检测或分离出链球菌。②链球菌毒素学说：认为病变是由链球菌毒素（如SLS、SLO、链球菌蛋白酶、C-多糖等）所引起。③变态反应学说：认为病变是由于机体对链球菌抗原产生超敏反应（主要为Ⅲ型变态反应常伴有血内补体减少，两者均不见于风湿热。而且，几乎不能解释Aschoff小体的发生。④自身免疫学说：目前支持者最多。大多数风湿热患者可证明有对心内膜（或心肌原纤维）、平滑肌（如血管壁）、心内膜等起反应的自身抗体。再者，已证明链球菌与组织成分之间存在交叉反应，即M-蛋白与心肌抗原之间（将M-蛋白注射于动物体内，产生的抗体可与心肌内膜起反应）链球菌多糖与心肌糖蛋白之间，以及链球菌透明质酸与软骨的蛋白多糖复合物之间的交叉反应。在活动性风湿性全心炎患者，免疫荧光检查证明，心肌内有弥漫的免疫球蛋白沉积；心瓣膜（主要在闭锁缘）有IgG沉积，然而是否有自身抗体性质尚无定论。总之，体液因素（Ⅲ型超敏反应、自身免疫）、细胞介导免疫及毒素作用都可能参与发病环节。
　　二、基本病变

　　风湿热时，病变可累及全身结缔组织，特别是心脏各层均可被累及；小动脉亦往往被侵犯。病变发展过程大致可分为三期：

　　1．变质渗出期开始是结缔组织纤维发生粘液样变性，可见胶原纤维肿胀（原纤维间水肿，intermicrofibrillary edema），结缔组织基质内蛋白多糖（主要为氨基葡聚糖）增多。HE染色呈嗜碱性，甲苯胺蓝染色呈异染性，即呈红色。继而肿胀的胶原纤维断裂、崩解成无结构的颗粒状物，与基质中的氨基葡聚糖混合在一起，加上免疫球蛋白、有时还有纤维蛋白沉积，致使病灶的染色性状颇似纤维蛋白，因此称为纤维素样变性（纤维素样坏死）。此外，病灶中还有少量浆液和炎症细胞（淋巴细胞、个别中性粒细胞和单核细胞）浸润。此期持续约1个月。

　　2．增生期 亦称为肉芽肿期（granulomatous phase ），其特点是形成具有疾病特征性的风湿性肉芽肿，即Aschoff小体（Aschoff body），对本病具有诊断意义。

　　Aschoff 小体体积颇小，一般显微镜下才能看见（图8-19），多发生于心肌间质、心内膜下和皮下结缔组织；心外膜、关节和血管等处少见。在心肌间质内者多位于小血管旁，略带圆形或梭形，其中心部为纤维素样坏死灶，周围有各种细胞成分：①Anitschkow细胞：胞浆丰富，嗜碱性，核大，呈卵圆形、空泡状。染色质集中于核的中央，核的横切面状似枭眼；纵切面上，染色质状如毛虫。②Aschoff巨细胞（Aschoff giant cell）：含有1～4个泡状的核，与Anitschkow细胞相似，胞浆嗜碱性。以上两种细胞的来源尚有争论，但现代标记技术证明其为巨噬细胞源性。③小体内还有少量淋巴细胞（主要为T细胞）和个别中性粒细胞。此期经过约2～3个月。

图8-19 Aschoff小体
主由Anitschkow细胞、Aschoff巨细胞和淋巴细胞等组成，中心部常有纤维素样坏死物

　　3．瘢痕期（愈合期） 细胞成分减少，出现纤维母细胞，产生胶原纤维，并变为纤维细胞。整个小体变为梭形小瘢痕。此期经过约2～3个月。

　　本病病变的自然经过为4～6个月，但常反复发作，因此，新旧病变常同时并存。

　　发生在浆膜的风湿病变主要为浆液性和（或）纤维素性炎症。
　　三、各器官的病变
　　（一）风湿性心脏病

　　风湿病时病变常累及心脏各层，故称为风湿性全心炎（rheumatic pancarditis）。

　　1．风湿性心内膜炎 风湿性心内膜炎（rheumatic endocarditis）常侵犯心瓣膜，其中二尖瓣最常被累及，其次为二尖瓣和主动脉瓣同时受累。三尖瓣和肺动脉瓣一般不被累及。腱索和左心房壁内膜有时也可被侵犯。

　　病变早期表现为浆液性心内膜炎，瓣膜肿胀、透亮，但尸检时这种早期变化几乎看不到。镜下，瓣膜因浆液性渗出物而变得疏松，伴有巨噬细胞的游入，胶原纤维发生纤维素样坏死。其后，坏死灶周围出现Anitschkow细胞，严重病例可有Aschoff小体形成（图8-20）。几周后，在瓣膜闭锁缘上有单行排列的，直径为1～2mm的疣状赘生物（verrucous vegetation）。此种心内膜炎又称为疣状心内膜炎（verrucous endocarditis）。这些疣赘物呈灰白色半透明，附着牢固，一般不易脱落（图8-21）。镜下，疣赘物为由血小板和纤维素构成的白色血栓。疣赘物主要发生于二尖瓣的心房面和主动脉瓣心室面，其原因：由于瓣膜炎症波及内皮细胞使之受损伤，同时由于心瓣膜不停地关闭和启开，闭锁缘处内膜经常受到摩擦和血流冲击，使受损内皮细胞脱落，内皮下胶原裸露，因而导致血栓形成。有时，左心房壁亦有血栓形成。

图8-20 风湿性心内膜炎
心内膜切片上见增生的细胞呈栅状排列并有Aschoff小体形成　×80

图8-21 风湿性疣状心内膜炎
二尖瓣和主动脉瓣闭锁缘见呈单行排列整齐的细小疣赘物

　　病变后期，心内膜下病灶发生纤维化，疣赘物亦发生机化。由于风湿病常反复发作，瘢痕形成越来越多。心壁内膜可增厚、粗糙和皱缩，尤以左心房后壁更为显著，称为McCallum斑（McCallum’s patch）。

　　心瓣膜由于病变反复发作和机化，大量结缔组织增生，致使瓣膜增厚、卷曲、缩短以及钙化，瓣叶之间可发生粘连和纤维性愈着，腱索增粗和缩短，终致形成慢性心瓣膜病（图8-22）。

图8-22 风湿性二尖瓣瓣膜病
瓣膜增厚、变形，瓣叶粘连，腱索增粗、缩短。左心房显著扩张

　　2．风湿性心肌炎 风湿性心肌炎（rheumatic myocarditis）主要累及心肌间质结缔组织。心肌小动脉近旁的结缔组织发生纤维素样坏死，继而形成Aschoff小体（图8-23）。小体呈弥漫性或局限性分布，大小不一，多呈梭形，最常见于左心室后壁、室间隔、左心房及左心耳等处。后期，小体发生纤维化，形成梭形小瘢痕。

图8-23 风湿性心肌炎
心肌间质中血管旁可见群集的Anitschkow细胞（Aschoff小体），小体已有部分纤维化。右下角为Anitschkow细胞的高倍放大照片，其核状似枭眼

　　有时在儿童，渗出性病变特别明显，心肌间质发生明显水肿及弥漫性炎性细胞浸润。严重者常引起心功能不全。

　　风湿性心肌炎常可影响心肌收缩力，临床上表现为心搏加快，第一心间低钝，严重者可导致心功能不全。心电图常见P－R间期延长，可能是由于病变波及房室结或迷走神经兴奋所致。

　　3．风湿性心包炎 风湿病时，心包几乎总被累及，但临床上，仅15％的风湿性心包炎（rheumatic pericarditis）病例被确诊。病变主要累及心包脏层，呈浆液性或浆液纤维素性炎症，心外膜结缔组织可发生纤维素样变性。心包腔内可有大量浆液渗出（心包积液）。叩诊心界向左、右扩大，听诊时心音遥远，X线检查，心脏呈梨形。当有大量纤维蛋白渗出时，心外膜表面的纤维素因心脏的不停搏动而成绒毛状，称为绒毛心（cor villosum）（图8-24）。恢复期，浆液逐渐被吸收，纤维素亦大部被溶解吸收，少部分发生机化，致使心包的脏、壁两层发生部分粘连，极少数病例可完全愈着，形成缩窄性心包炎（consrictive pericarditis）。

图8-24 风湿性心外膜炎
心外膜上覆盖一层纤维素性假膜，呈绒毛状（绒毛心）
　　（二）风湿性关节炎

　　约75％风湿热患者早期出现风湿性关节炎（rheumatic arthritis）。常累及大关节，最常见于膝和踝关节，其次是肩、腕、肘等关节。各关节常先后受累，反复发作，局部出现红、肿、热、痛和功能障碍。镜下，病变主要为浆液性炎，并有少量淋巴细胞和纤维素渗出，有时在关节周围结缔组织内可有少数Aschoff小体形成。愈复时，浆液性渗出物被完全吸收，一般不留后遗症。
　　（三）风湿性动脉炎

　　风湿性动脉炎（rheumatic arteritis）可发生于冠状动脉、肾动脉、肠系膜动脉、脑动脉、主动脉和肺动脉等。急性期，血管壁发生粘液样变性和纤维素样坏死，伴有炎症细胞浸润，可有Aschoff小体形成，并可继发血栓形成。后期，血管壁因瘢痕形成而呈不规则增厚，管腔狭窄。
　　（四）皮肤病变

　　渗出性病变：躯干和四肢皮肤出现环形红斑（erythema annulare），为环形或半环形淡红色斑，1～2日可消退，发生于风湿热的急性期，对急性风湿病有诊断意义。镜下，红斑处真皮浅层血管充血，血管周围水肿及炎性细胞浸润。

　　增生性病变：皮下结节（subcutaneous nodules）多见于肘、腕、膝、踝关节附近伸侧面皮下，直径0.5～2cm，圆形或椭圆形，质地较硬，活动，压之不痛。镜下，结节中心为大片纤维素样坏死物质，其周围可见增生的纤维母细胞和Anitschkow细胞呈栅状排列，伴有炎性细胞（主要为淋巴细胞）浸润。数周后，结节逐渐纤维化而变为瘢痕组织。风湿热时，皮下结节并不经常出现，但有诊断意义。
　　（五）中枢神经系统病变

　　多见于5～12岁儿童，女孩多于男孩。主要病变为风湿性动脉炎，可有神细胞变性、胶质细胞增生及胶质结节形成。病变主要累及大脑皮质、基底节、丘脑及小脑皮层。当锥体外系统受累较重时，患儿出现肢体的不自主运动，称为小舞蹈症（chorea minor）。