前沿速递丨多种新药改善肾小球肾病的治疗方法，为患者带来新希望！

肾小球疾病一直是我国慢性肾脏病（CKD）的主要病因之一，其中部分疾病的管理较为棘手，许多患者在短期内便会进展为终末期肾脏病（ESRD），带来较为严重的健康与经济负担。近年来，肾小球疾病的新型治疗方案层出不穷，为患者带来了新的希望。

2024年4月13日~16日，2024年世界肾脏病大会（WCN）在离我国最远的国家——阿根廷开幕，在本次大会上，共计展出了1000多篇摘要，在这些摘要中，有4篇摘要与肾小球疾病治疗进展相关。

重要信息  

①免疫球蛋白A肾病（IgAN）高进展风险人群的新治疗方案——斯帕森坦+迟释性布地奈德；

②ORIGIN研究到达主要终点，Ataciept或可治疗IgAN；

③瑞利珠单抗治疗IgAN，快速降低蛋白尿；

④LP005或可治疗补体相关的肾小球疾病。

斯帕森坦+迟释性布地奈德，IgAN高进展风险人群的救星？1

病例背景：免疫球蛋白A肾病（IgAN）是一种常见于东亚和高加索血统患者的原发性肾小球肾炎。肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）有助于将蛋白尿减少至约0.5g/g，已被认为是治疗IgAN的基石。然而，有部分IgAN患者依然存在肾功能不全的进展风险，此类患者应接受免疫抑制治疗，其中全身性糖皮质激素被认为是一线免疫抑制剂。最近的研究显示，斯帕森坦和迟释性布地奈德分别作为传统的RAAS抑制剂或全身性糖皮质激素的替代选择，取得了良好的效果。那么，这两种药物可以合用吗？基于此，研究人员报道了一例斯帕森坦+迟释性布地奈德的联合治疗病例，以期为大家带来更多的治疗启示。

病例汇报：患者，男，21岁，白人，依从性较低，是一位未经治疗/部分治疗的IgAN患者。他接受了4个月的斯帕森坦+迟释性布地奈德治疗，与传统的RAASi和霉酚酸酯（MMF）维持治疗相比，蛋白尿进一步减少。

具体而言，患者在17岁时被诊断为IgAN，首次肾活检确诊IgAN，但无新月体，无慢性和中度足突细胞消失。确诊为IgAN时，血肌酐1.31mg/dL，蛋白尿0.7g/g。虽然，患者开始接受MMF和赖诺普利治疗，但在成年（18岁）不久后失访，并停药。21岁时再次就诊，血肌酐2.7~3.0mg/dL，蛋白尿4.2g/g。值得注意的是，第二次肾活检发现38个肾小球中有30个发生显著的节段性和系统性肾小球硬化，1个肾小球发生纤维细胞新月体。此外，总体而言，肾活检样本出现系膜细胞增生、重度间质纤维化和累及约50%肾皮质的肾小管萎缩。患者接受一个疗程的大剂量糖皮质激素治疗，快速减量，蛋白尿改善至400mg/g。在类固醇逐渐减量并接受MMF和厄贝沙坦治疗后，蛋白尿再次恶化至720mg/g。在与患者讨论了各种其他治疗方案和让他继续接受治疗后，我们共同决定将他的厄贝沙坦换成斯帕森坦，并开始接受迟释性布地奈德。用这些药物治疗4个月后，患者的蛋白尿进一步改善至92mg/g。除痤疮外，无明显副作用。

病例讨论与结论：尿蛋白水平是影响IgAN患者预后的主要因素之一，可作为IgAN患者肾功能改善和结局改善的替代指标。全身性糖皮质激素虽然与蛋白尿显著减少相关，但通常会迅速减量并停药，以避免显著的全身性毒性，最终患者会继续接受传统的RAASi，并在某些情况下使用MMF维持治疗。我们的病例表明，与传统的RAASi和MMF相比，近期FDA批准的药物斯帕森坦和迟释性布地奈德对进一步减少蛋白尿有益。对于疾病进展风险高的患者，可以考虑将这些新药作为治疗方案，同时密切监测副作用。

ORIGIN研究到达主要终点，Ataciept或可治疗IgAN2

研究背景：除了蛋白尿以外，血尿出现与升高、血清中缺乏半乳糖的IgA1（Gd-IgA1）水平升高也与IgAN患者肾功能恶化、ESRD发生的重要危险因素。既往研究证实，如果能降低Gd-IgA1水平，那么IgAN患者的蛋白尿水平、血尿水平、ESRD发生风险均会降低。Gd-IgA1的产生由b细胞活化因子（BAFF）-A增殖诱导配体（APRIL）信号通路驱动，Ataciept是一种双抗BAFF/APRI融合蛋白，理论上可以降低Gd-IgA1的水平。近期，ORIGIN研究表明，与安慰剂组相比，Ataciept组的尿蛋白肌酐比（UPCR）、估算肾小球滤过率（eGFR）和Gd-IgA1均有所改善。

研究设计：ORIGIN研究是一项随机、双盲、安慰剂对照的2b期临床研究，纳入了116例经活检证实为IgAN、24h尿蛋白>0.75g/d或UPCR>0.75g/g、接受了RAASi治疗、eGFR≥30mL/min/1.73㎡。参与者被随机分组，分别接受每周1次皮下注射150mg、75mg或25mg Atacipet与安慰剂（2:2:1:2）治疗长达36周。

参与者存在血尿（至少为+1），并在36周时评估其改善情况。基线以及第4、12、24和36周时评估的Gd-IgA1水平，并根据基线Gd-IgA1值的临界值分为四分位数。采用Spearman相关法评估治疗36周后，评估Gd-IgA1相对于基线的变化与血尿分级的变化。

研究结果：在意向治疗人群中，33例参与者接受了Atacipet 150 mg治疗，34例参与者接受了安慰剂治疗。与安慰剂组相比，Atacipet组有更多参与者的血尿得到改善，Atacipet 50mg组有80%的参与者获得缓解，而安慰剂组为5%。Atacipet 150mg使27/33（82%）参与者的Gd-IgA1在36周时降低至最低四分位数，并持续稳定。大多数安慰剂组参与者的Gd-IgA1一过性升高或降低。基线最高四分位数的Atacipet 150mg组全部8例参与者在末次访视时均降低至四分位数的1或2。基线四分位组的所有9例安慰剂参与者在末次访视时，仍处于四分位组3或4。Gd-IgA1降低与第36周时较低的血尿相关（r=0.35；p=0.0003；）。

研究结论：Atacipet 150mg在治疗IgAN患者36周后，除了对肾功能有临床和统计学上显著的影响外，还改善了血尿且持续降低了Gd-IgA1的水平。Gd-IgA1的水平降低与第36周时较低的血尿相关。这些结果支持Atacipet 150mg作为IgAN患者的潜在疾病缓解治疗方案。

瑞利珠单抗治疗IgAN3

研究背景：IgAN导致ESRD的病理机制除了Gd-IgA1以外，补体系统的异常激活也扮演了重要角色。补体激活通过免疫复合物沉积和促炎细胞因子释放导致肾小球损伤。终末补体抑制特异性靶向IgAN的病理生理学，可能改善肾脏结局。

研究设计：这是一项2期随机临床对照研究（NCT04564339），主要分析了瑞利珠单抗（静脉注射[IV]，以体重调整剂量，Q8W）与安慰剂对原发性IgAN患者的疗效。纳入研究的患者为，经活检证实的IgAN患者、蛋白尿≥1g/d，接受稳定剂量的RAASi治疗，血压稳定≥3个月。主要终点为24h蛋白尿变化百分比（从基线至第26周）。次要终点为UPCR和eGFR变化，以及安全性、药代动力学、药效学。

研究结果：66例患者以2:1的比例随机接受瑞利珠单抗（n = 43）或安慰剂（n = 23）的治疗。患者平均年龄40.1岁，46%为女性，21%为亚洲人。第26周时，瑞利珠单抗组的尿蛋白降幅大于安慰剂组。具体而言，24h尿蛋白（g/d）降幅41.6% vs 16.8%（组间差异为29.8%，90% CI，9.7%~45.5%；p=0.0059），UPCR则分别降低了40.3%和10.9%（组间差异为33.1%，90% CI，14.7%~47.5%；P =0.0012）。在接受瑞利珠单抗的患者中，蛋白尿会持续减少，并维持至第26周，同时eGFR保持稳定。瑞利珠单抗的耐受性、安全性良好，与安慰剂相似，无新的安全性问题。

研究结论：该分析表明，瑞利珠单抗可以快速且持续减少IgAN患者的蛋白尿，为III期研究的开展提供了数据。

LP005或可治疗补体相关的肾小球疾病4

研究背景：上述一些研究表明，补体抑制剂是治疗肾小球疾病的重要手段，特别是对于IgAN和C3肾小球疾病（C3G）。然而，由于补体系统的复杂性，包括多条通路(CP、AP和LP)以及AP和LP之间潜在的交互作用，仅阻断单个补体通路可能不足以控制肾炎（IgAN、狼疮肾炎、C3G等）的进展。

LP005是新一代补体抑制剂，可以同时抑制补体和C5抗体，具有更好的疗效与安全性，可能为更为广泛的临床适应证提供了可能。

研究设计：这是一项实验室和动物研究，实验室研究部分旨在对比依库珠单抗、瑞利珠单抗、可伐利单抗、Pozelimab、Narsoplimab与LP005之间对于CP、AP和LP的一致作用，以及与fH抗体和POT-4相比，对C3b的作用；动物研究部分旨在阐明LP005对猴的PK/PD参数。

研究结果：本研究表明与依库珠单抗、瑞利珠单抗、可伐利单抗、Pozelimab、Narsoplimab相比，LP005对CP、AP和LP的抑制作用最强。此外，与fH抗体和POT-4相比，LP005对C3b的抑制作用也最强。猴PK/PD研究表明，当与相同的C5抗体融合时，LP005的PK/PD特征也优于天然的fH 1~5片段。

研究结论：综上所述，LP-005是一种新型双功能抗c5单克隆抗体融合蛋白，在CP、AP、LP中具有最高的生物活性，对于补体相关的肾小球疾病有潜在的治疗作用。同时，LP-005还被设计用于改变其表面电荷(PI)和FcRn结合，这两方面或可进一步改善药物的药代动力学和生物活性。

参考文献

1..Neeharik Mareedu，et al. WCN24-2352. WCN24 abstracts.

2..Jonathan Barratt, et al. WCN24-1294. WCN24 abstracts.

3.. Jonathan Barratt, et al. WCN24-1197. WCN24 abstracts.

4.. Heng Liu, et al. WCN24-2025. WCN24 abstracts.