高分综述｜GLP-1受体激动剂：心血管获益和作用机制

2型糖尿病（T2DM）和肥胖患者的心血管风险大大增加。胰高血糖素样肽1（GLP-1）受体激动剂可减轻体重，降低血糖、血压、血脂，改善炎症，这些作用有助于降低心血管事件的发生风险。心血管结局试验（CVOT）已经证实GLP-1受体激动剂降低了T2DM患者主要心血管不良事件的发生率。GLP-1受体激动剂用于射血分数保留的心力衰竭（HFpEF）和肥胖患者的3期CVOT正在进行中。Nature Reviews Cardiology（最新IF 49.6）发表的一篇综述总结了GLP-1受体激动剂的心血管获益证据以及作用机制。

  关键信息：

  • 2型糖尿病患者的心血管结局试验结果表明，GLP-1受体激动剂可降低非致死性心肌梗死、非致死性卒中和心血管死亡风险。

• GLP-1受体激动剂通过降低血糖、血压和血脂、改善炎症、降低体重来降低心血管疾病发病率。

• 新的多重GLP-1受体激动剂在减轻体重方面似乎更有效，但其安全性仍有待于进一步评估。

注：胰高血糖素样肽1（GLP-1）和GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）作用于胰岛细胞、胃排空和中枢神经系统，改善葡萄糖稳态，同时降低食欲和体重，从而降低血压、改善肥胖和炎症。

CVOT中的GLP-1受体激动剂

目前已在临床中应用的GLP-1受体激动剂包括艾塞那肽、利拉鲁肽、度拉糖肽和司美格鲁肽等。

1.2型糖尿病

到目前为止，在糖尿病患者中8种GLP-1受体激动剂均已完成CVOT，其中5种被证明可以降低MACE风险。2016年，LEADER试验结果显示，利拉鲁肽显著降低MACE风险，显著降低心血管死亡风险；此外，利拉鲁肽有降低非致死性心梗的趋势。SUSTAIN-6研究纳入3297名T2DM患者，随机分配接受司美格鲁肽（0.5 mg或1.0 mg，每周一次）或安慰剂治疗2年。与安慰剂组相比，司美格鲁肽组3P-MACE（心血管死亡、非致死性心梗或非致死性卒中）发生率降低（6.6% vs 8.9%），非致死性卒中发生率显著降低，非致死性心梗发生率有降低趋势。在Harmony Outcomes试验中，与安慰剂相比，albiglutide显著降低了T2DM合并冠状动脉疾病患者的MACE发生率（7% vs 9%），显著降低了非致死性心梗发生率。REWIND试验纳入9901名T2DM且既往有心血管事件或心血管危险因素的患者，结果显示，与安慰剂相比，度拉糖肽降低了MACE发生率（12.0% vs 13.4%），非致死性卒中发生率显著降低。

AMPLITUDE-O试验评估了efpeglenatide用于T2DM患者（约90%患有心血管疾病）的心血管获益。结果表明，在短时间内与安慰剂相比efpeglenatide显著降低了3P-MACE的发生率。无论患者是否接受了SGLT2抑制剂治疗，efpeglenatide均能降低MACE发生率。

注：在心血管结局试验中，GLP-1RA已被证明能够降低T2DM患者患者的主要不良心血管事件（MACE）发生率，包括非致死性心梗、非致死性卒中和心血管死亡。

2.肥胖

大多数关于GLP-1RA心血管获益的数据是从T2DM患者的研究中获得的。在这些研究中，多数参与者的体重指数（BMI）＞28 kg/m²，属于超重或肥胖。利拉鲁肽（3mg qd）和司美格鲁肽（2.4 mg qw）已被批准用于超重伴合并症以及肥胖患者的减重治疗。STEP 1和STEP 4试验中可观察到，司美格鲁肽改善了血压和血脂等心血管危险因素，参与者包括BMI ≥30 kg/m²的患者以及BMI ≥27 kg/m²且伴≥1个体重相关合并症的患者。

SELECT心血管结局试验采用随机化、双盲、平行组、安慰剂对照设计，旨在评估合并心血管疾病的超重或肥胖的非糖尿病患者，应用每周一次皮下注射司美格鲁肽2.4 mg对主要不良心血管事件发生率的影响，主要终点为3P-MACE的发生率。研究共纳入17604例年龄≥45岁且BMI≥27kg/m²的符合前述条件的受试者，随机应用司美格鲁肽（每周2.4 mg）或安慰剂治疗，随访时间约5年。结果显示，与安慰剂组相比，司美格鲁肽治疗组患者主要不良心血管事件发生率降低约20%，并且安全性与耐受性良好。

GLP-1RA的直接和间接作用

GLP-1RA可通过作用于中枢神经系统来降低食欲和体重，改善心血管结局；同时通过减少肝脏脂肪变性间接改善循环脂质状况。除此之外，GLP-1RA在心血管系统中发挥抗炎作用，还可以降低肝脏脂肪变性，降低循环甘油三酯和LDL-C水平。T2DM、肥胖或非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者接受司美格鲁肽治疗后甘油三酯、LDL-C和非高密度脂蛋白胆固醇水平降低。其他几种GLP-1RA也可降低餐后血浆甘油三酯和LDL-C水平。在T2DM患者中，对肝脏的影响可能间接有助于GLP-1RA的心脏保护作用。

注：GLP-1RA通过作用于中枢神经系统来降低食欲和体重，改善心血管结局；同时通过减少肝脏脂肪变性间接改善循环脂质状况。GLP-1RA对血管具有直接和间接作用，以改善血流，减少动脉粥样硬化；对肾脏具有保护肾功能的作用；对心脏具有预防心肌梗死或限制梗死面积的作用。

GLP-1RA在心脑血管疾病及危险因素管理中的作用

1.GLP-1RA和高血压

GLP-1RA可以提高心率并降低血压，降压效果在高血压患者中更明显。在心血管结局试验中，T2DM患者在标准治疗基础上使用GLP-1RA，血压进一步降低2–3 mmHg。血压的降低与血糖降低和体重减轻无关。在DURATION-1试验中，T2DM患者使用艾塞那肽2mg每周一次，一年后血压水平降低6 mmHg。研究显示，肥胖患者（无T2DM）使用利拉鲁肽（最高3.0 mg qd，持续20周）治疗收缩压降低4.6 mmHg。

小型人体研究汇总分析显示，GLP-1RA已被证明可改善内皮和血管功能参数。GLP-1RA用于T2DM患者的研究中观察到，血压的降低可能有助于心血管结局的改善。

2.GLP-1RA和冠心病

长效GLP-1RA降低了MACE发生率，在LEADER、SUSTAIN-6和Harmony Outcomes等心血管结局试验中，GLP-1RA也降低了非致死性心梗的发生率。对8项心血管结局试验的汇总分析也表明，GLP-1RA可使致死性和非致死性心梗发生率降低10%。在大多数心血管结局试验中，使用GLP-1RA治疗≥12个月可产生上述获益，并且可能归因于动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）或心肌改变的延缓，缺血-再灌注损伤和梗死面积减少。

心血管结局试验结果提示，GLP-1RA具有抗动脉粥样硬化作用。在一项前瞻性研究中，121名T2DM患者使用利拉鲁肽和二甲双胍治疗18个月，通过彩色多普勒超声评估发现颈动脉内膜-中膜厚度降低，这与甘油三酯循环水平降低有关。GLP-1RA也具有抗炎作用，可能有助于延缓动脉粥样硬化。GLP-1RA对全身代谢的有益作用，包括体重减轻、血糖改善和对胰腺激素谱的有利作用，这些间接有益于减少炎症。

与LEADER试验中观察到的非致死性心梗发生率降低的趋势一致，一项纳入92名拟行直接PCI的急性ST段抬高型心肌梗死患者的随机安慰剂对照试验表明，利拉鲁肽的疗效较好。与安慰剂相比，利拉鲁肽组术后3个月LVEF增加4.1%。在90例NSTEMI患者中也观察到了类似的结果，与安慰剂相比，利拉鲁肽组术后3个月LVEF增加4.7%。

3.GLP-1RA和卒中

一项纳入8项心血管结局试验的荟萃分析结果显示，GLP-1RA降低了T2DM患者的所有卒中和缺血性卒中发生率，但未降低出血性卒中发生率。

4.GLP-1RA和心力衰竭

一项荟萃分析（不包括FREEDOM试验）结果显示，GLP-1RA可使T2DM患者的心衰住院率降低11%。在LEADER研究扩展分析中，利拉鲁肽降低了已有心衰（NYHA I–III级；18%的患者；HR 0.77）或无心衰（82%的患者；HR 0.92）患者的心血管死亡和心衰住院风险。

临床前研究发现，GLP-1RA在慢性缺血性心衰患者中具有强大的心脏保护作用。未来，有待进一步探究和评估GLP-1RA对HFpEF和HFrEF的影响。

注：在HFpEF中，GLP-1RA可减轻心房增大，减少心外膜脂肪储存；在HFrEF中，GLP-1RA减轻不良左心室重构和心脏炎症，同时增加AMP活化蛋白激酶（AMPK）活性。GLP-1RA介导的作用机制似乎在HFpEF和HFrEF之间共享，包括心肌糖代谢的增加和心肌细胞凋亡的减少。

基于GLP-1RA的新兴疗法

GIP–GLP1R协同激动剂tirzepatide是迄今为止针对2型糖尿病和肥胖研发的最有效的GLP-1药物。正在进行的SURPASS心血管结局试验纳入13,299例年龄>40岁、确诊为ASCVD的2型糖尿病患者，旨在评估tirzepatide和度拉糖肽的安全性。SURMOUNT-MMO试验正在评估tirzepatide用于肥胖患者的心血管安全性。正在研究中的小分子GLP-1RA，如danuglipron、PF-07081532和orforglipron，也正在进行临床开发。

GLP1-胰高血糖素双受体激动剂(如cotadutide, mazdutide和pemvidutide)和胰高血糖素-GLP1-GIP三重激动剂用于代谢紊乱（主要是肥胖和NASH）的研究也在进行中。

T2DM合并ASCVD患者该如何应用GLP-1RA？

在合并ASCVD及其高危因素的T2DM患者中，既可单独应用GLP-1RA，也可根据血糖控制需求与其他降糖药物联合起始使用。《胰高血糖素样肽-1受体激动剂防治成人2型糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病的中国专家共识》推荐，无需考虑患者的HbA1c水平以及是否正在使用二甲双胍，T2DM合并ASCVD患者应起始使用具有明确心血管获益的GLP-1RA（Ⅰ，A）；T2DM合并ASCVD高危因素但未确诊ASCVD患者，可考虑应用具有明确心血管获益的GLP-1RA，其中度拉糖肽可用于主要心血管病变的一级预防（Ⅱa，B）。

结 语   临床试验、真实世界数据以及作用机制相关的研究，支持T2DM患者使用GLP-1RA预防心血管事件，这类药物在心血管疾病的一级预防方面也很有前景。正在进行的研究将揭示GLP-1RA对HFpEF或外周动脉疾病患者的影响。未来研究或可在无T2DM或肥胖的ASCVD患者中进行探究，以确定GLP-1RA治疗能否改善此类患者的残余心血管风险。