抗体偶联药物在晚期非小细胞肺癌中的研究进展

非小细胞肺癌（NSCLC）是我国最常见和致死率最高的恶性肿瘤，约占所有肺癌的85%~90%，且大部分患者确诊时已为晚期，预后较差1。为改善晚期NSCLC患者的预后，新的治疗策略包括靶向、免疫以及不同药物间的联合疗法，已成为晚期NSCLC患者治疗的重要选择，并显示出持久的获益。无论是靶向治疗还是免疫治疗，大部分患者仍会产生获得性耐药，需要替代治疗。这使得靶向特异性单克隆抗体的开发成为急需，从而创建了高效低毒的抗体偶联药物（ADC）。近年来，随着科技的进步，ADC的研发取得了突破性的进展。FDA已批准几种ADC用于治疗乳腺、泌尿系统及血液系统等恶性肿瘤，其中一部分在晚期NSCLC患者中显示出良好的疗效。

ADC的药物结构特点及作用机制

ADC是由单克隆抗体、连接子及小分子细胞毒性物质（也称有效载荷）构成的靶向抗肿瘤药物。

➤ 抗体一般具有高特异性、高亲和力、长循环半衰期和低免疫原性的特点2。其作用主要是将小分子药物靶向肿瘤细胞，通过结合肿瘤表面特异性表达或高表达的靶点分子，直接抑制肿瘤细胞或通过抗体介导的细胞毒性作用杀伤肿瘤细胞。临床上常用的抗体大多选自人免疫球蛋白G （IgG）。

➤ 连接子是连接抗体和细胞毒性药物的重要组成部分，其最主要的特点是稳定性强。主要分为两类：可切割的和不可切割的。可切割的连接子用于有效负载解偶联，其疏水性可在解偶联后，细胞毒性药物离开靶细胞并通过“旁观者效应”对其他附近的癌细胞发挥作用3。不可切割的连接子形成不可还原的键，可增加小分子药物在血浆中的稳定性，降低脱靶毒性的可能。

➤ 小分子细胞毒性物质是已被证实有抗肿瘤效果的药物，通过溶酶体作用在细胞内释放后杀伤肿瘤细胞，称为“弹头”或“效应器有效载荷”。具有可结合性、稳定性、溶解性以及在皮摩尔范围内含有足够的毒性和效力等特点4。

靶点选择的重要性及选择的策略和方法

靶点的选择也尤为重要，合格的靶点需具备三个方面的条件：高表达于肿瘤组织，低表达于正常组织；表达于肿瘤组织并与相应的抗体结合；取决于细胞内转运的速率和途径5。目前作用于NSCLC治疗的ADC主要靶点有：HER2、HER3、TROP2、MET、PTK7、Napi2b、AXL、EGFR、B7-H3等，其他治疗靶点目前正在积极探究中。

➤ HER2是EGFR酪氨酸激酶家族的重要成员，HER2基因突变在NSCLC的发生率约2-3%6。此外，约有47%的HER2突变NSCLC患者在初诊或治疗过程中被发现存在脑转移7。ADC药物的研发进一步拓宽了针对HER2靶点的治疗边界。

➤ HER3是HER蛋白受体家族中的一员，异常表达于非小细胞肺癌、结直肠癌等多种恶性肿瘤中。有研究表明HER3在癌细胞存活和耐药中发挥至关重要的作用，在约83%的NSCLC中表达，并且在EGFR TKI耐药后的NSCLC中表达显著升高8。而随着技术进步，靶向HER3的ADC药物逐渐显露实力。

➤ TROP2全称为人滋养细胞表面糖蛋白抗原2，是一种细胞表面糖蛋白。与正常组织相比，TROP2 在各种人类上皮癌中表达更高，包括肺癌、乳腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌和前列腺癌等9。主要通过调节钙离子信号通路、细胞周期蛋白表达及降低纤黏蛋白黏附作用促进肿瘤细胞生长、增殖和转移。TROP2 高表达与NSCLC预后不良相关10。有研究发现，TROP2 在NSCLC中高表达11。

➤ MET基因编码受体酪氨酸激酶肝细胞生长因子（HGF），当HGF配体与MET结合时MET通路被激活，诱导其催化域内的细胞内酪氨酸残基同源二聚和自磷酸化，进而激活下游细胞内信号通路，包括MAPK 、PI3K/AKT等，促进细胞增殖、迁移和生存12。据报道MET在NSCLC中过表达频率较高，预示着不良的预后13。

小结

ADC在晚期NSCLC的临床研究中展现出较好的治疗效果和安全性，为晚期NSCLC的个性化和精准治疗提供了一种方案选择。但仍存在诸如半衰期短、DAR不均质、偶联位点杂乱等不利的药代动力学特征和非靶向效应。相信随着对ADC研究不断深入和各学科技术不断发展，会有更多的患者从中获益。