从细胞到救命利器，CAR-T细胞疗法点燃R/R B-NHL患者的新希望

靶向CD19 CAR-T细胞疗法的出现彻底改变了B细胞淋巴瘤的治疗格局。然而，大量侵袭性B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤（MCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）患者在接受自体靶向CD19 CAR-T细胞治疗后仍出现复发或难治，凸显了寻求替代方法以改善患者结局的迫切需求。在2023年第65届美国血液学会（ASH）年会上，全球从事血液肿瘤研究与治疗的专家学者汇聚于此，共同分享和探讨血液肿瘤领域的最新科研成果，哈尔滨血液病肿瘤研究所马军教授亲赴美国圣迭戈ASH会议现场，从会议现场带来了三项关于自体CAR-T细胞治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）的最新研究解读。

该研究是一项正在进行的首项人体I期、单中心、开放标签的临床研究（NCT05370430），旨在评估在B细胞淋巴瘤患者中使用自体PMB-CT01（BAFFRCAR T细胞）的安全性和疗效，研究者报告了前3例患者接受治疗的初步结果。PMB-CT01是一种靶向BAFF-R的自体CAR-T细胞疗法，在剂量递增阶段有3个剂量水平（DL），包括50x106（DL1）、200x106（DL2）和600x106（DL3）CAR-T细胞。淋巴细胞清除方案包括环磷酰胺500 mg/m2/d和氟达拉滨30 mg/m2/d，共3天。研究的主要终点为不良事件的发生率和最大耐受剂量的确定，次要终点包括疾病缓解、微小残留病（MRD）阴性率、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

研究结果

研究共纳入3例患者，所有患者均接受了DL1（50x106）的PMB-CT01治疗。中位年龄56岁（41-75岁），100%为男性。患者1和2患MCL，之前均接受过BTK抑制剂治疗，并且在CD19 CAR-T细胞治疗后疾病进展。2例患者在治疗前均有骨髓受累，分别接受过4线和10线治疗。患者3患富于T细胞/组织细胞B细胞淋巴瘤，既往接受过3线治疗，其淋巴瘤CD19和CD20均为阴性。

PMB-CT01的耐受性良好且是有效的（表1）。PMB-CT01输注后，3例患者均仅发生1级细胞因子释放综合征（CRS）。患者1和患者2分别接受2剂托珠单抗和1剂托珠单抗治疗后，所有CRS事件均得到缓解。患者1和患者2也发生了1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），这些ICANS是自限性的，无需药物干预即可缓解。未发现剂量限制性毒性(DLT)。患者2在3个月时出现病毒性肺炎。

3例接受治疗的患者均对治疗有效。在CAR-T细胞输注后28天，患者1获得流式细胞术和二代测序（NGS）检测的MRD阴性完全缓解（CR），患者2获得流式细胞术检测的MRD阴性CR，患者3获得流式细胞术检测的部分缓解（PR），总缓解率（ORR）为100%。患者1和患者2的最佳缓解为CR，患者3在3个月时达到CR。患者1的缓解持续时间（DOR）为13个月+，患者2的DOR为8个月+，患者3的DOR为6个月+。

全部3例患者均观察到稳健的CAR-T细胞扩增，在第12天（患者1）和第14天（患者2和3）达到扩增峰值（2.1×106-8.9×106拷贝/毫升血液）。

PMB-CT01具有较高的多功能强度指数（PSI）。

研究结论

PMB-CT01（BAFFRCAR T细胞）在DL1的治疗是安全的，并且在预后不良的患者中显示出强大的抗淋巴瘤活性，ORR为100%（3例CR），缓解与高水平的CAR-T细胞扩增峰值和CAR产品的高PSl相关。CRS和ICANS均为1级且可逆。

MB-106是一种具有4-1BB和CD28共刺激结构域的全人源第三代靶向CD20 CAR-T产品，在一项单中心试验（NCT03277729）中，接受剂量≥3.3x106 CAR-T细胞/kg MB-106治疗的FL患者获得了较高的ORR（100%）和CR率（91%）。本研究试图在多中心试验中评估MB-106的疗效和安全性。该研究是一项I/II期、开放标签、多中心研究，采用3+3剂量递增设计，在表达CD20的复发/难治性（R/R）B-NHL患者中进行。允许患者接受过靶向CD19 CAR-T治疗。淋巴细胞清除（环磷酰胺300 mg/m2/d和氟达拉滨30 mg/m2/d，共3天）后，将MB-106按照以下两种DL之一给予患者：3.3×106细胞/kg（DL1）和1.0×107细胞/kg（DL2）。如果机构允许，MB-106将在门诊输注，每个剂量水平队列的第1例患者除外(过夜观察)。DLT监测持续至第28天。在第28天和后续随访时评估治疗缓解情况，研究者报告了最佳总体缓解情况。

研究结果

研究共纳入9例患者，患者的基线特征如表2所示。8例惰性NHL患者（5例FL，3例华氏巨球蛋白血症[WM]）接受了DL1的MB-106治疗。此外，1例毛细胞白血病变异型（HCL-v）患者在FDA批准后，接受了DL1的治疗（不符合放行标准的药品）。这9例患者既往接受过中位4（1-9）线治疗。高危特征包括一线治疗后24个月内疾病进展（POD24，n=1)、既往接受过自体造血干细胞移植（n=1）和既往接受过靶向CD19 CAR-T治疗（n=2）。

MB-106的疗效如表3所示。5例FL患者经PET-CT和骨髓活检均获得CR，包括既往接受过靶向CD19 CAR-T治疗的FL患者。1例WM患者既往接受过包括自体造血干细胞移植在内的9种治疗，疾病负担较重，获得了非常好的部分缓解（VGPR），PET-CT提示完全代谢缓解，骨髓淋巴瘤形态学清除，IgM副蛋白消失。既往依赖输血的HCL-v患者疾病持续稳定，骨髓内病变减少，并在6个月时达到完全不依赖输血。

MB-106的安全性如表4、5所示。DL1未观察到DLT。5例患者发生了1级CRS，未发生ICANS，无相关严重不良事件（SAE）报告。未预防性给予托珠单抗或地塞米松治疗。尽管未预防性使用G-CSF，但到目前为止未出现长期（淋巴细胞耗竭后＞28天）的中性粒细胞减少。

 所有患者均出现MB-106扩增，峰值出现在输注后7-14天。CAR-T细胞在6个月时仍持续存在。

研究结论

第三代靶向CD20 CAR-T MB-106能使R/R惰性B-NHL患者获得包括CR在内的缓解，CAR-T细胞持续存在，尽管未预防性使用托珠单抗或地塞米松，MB-106在惰性NHL患者中仍具有可耐受的安全性，未发生3级或4级CRS，也未发生任何级别的ICANS。在这项多中心试验和最初的单中心试验中，在既往接受过靶向CD19 CAR-T治疗的患者中均观察到CR。本研究允许门诊给药，并且发现这是可行的。虽然纳入的患者数量较少，无法得出任何明确的结论，但在两个剂量水平之间，未观察到明显的安全性或疗效差异。

AT101是一种具有4-1BB共刺激域的自体靶向CD19 CAR-T产品，该产品使用了h1218抗体，该抗体对CD19的膜近端表位（氨基酸T51、S53、E55、K59和K63）具有特异性。鉴于其有前景的临床前研究结果，研究者在一项针对组织学确诊的R/R B-NHL患者的首项人体、多中心、I/II期剂量递增临床试验（NCT05338931）中评估了AT101的疗效。在I期研究中，患者接受了单次静脉输注AT101（第0天)，基于标准3+3设计，分为3个DL：DL1（0.2×106细胞/kg）、DL2（1.0×106细胞/kg）和DL3（5.0×106细胞/kg）。所有患者在第-4、-3和-2天接受了静脉注射氟达拉滨（250 mg/m2）和环磷酰胺（25 mg/m2）的淋巴细胞清除方案。研究的主要目的是确定AT101的最大耐受剂量，次要目的是评估AT101的药代动力学和初步疗效。

研究结果

在2023年9月27日数据截止时，12例患者（中位年龄62.5岁[范围39-84岁]；弥漫性大B细胞淋巴瘤[DLBCL，n=7，58.3%]、FL[n=3，25.0%]、MCL[n=1，8.3%]和边缘区淋巴瘤[MZL，n=1，8.3%]）接受了AT101。既往接受过2线治疗的患者为5例（41.7%），既往接受过≥3线治疗的患者为7例（58.3%），既往未接受过细胞治疗。5例（41.7%）既往接受过自体造血干细胞移植，2例（16.7%）为难治性疾病，2例（16.7%）接受了桥接治疗。

3例患者发生了1/2级CRS，1例患者发生了≥3级CRS，2例患者发生了1/2级ICANS，1例患者发生了≥3级ICANS。

 AT101的不良反应患者可耐受，AT101在DL1和DL2表现出良好的疗效。

研究结论

AT101在R/R B-NHL患者中耐受性良好，不良反应有限且可控，显示出可观的疗效。AT101在DL1和DL2的CR率分别为50.0%和100%，ORR分别为83.3%和100%。这些结果支持在计划的II期扩展队列中对AT101进行评估。