免疫学发展史

2011年10月3日瑞典卡罗琳医学院宣布：3位免疫学家博伊特勒(BruceA.Beutler)、霍夫曼(JulesA.Hoffmann)和斯坦曼(RalphM.Steinman)，共同获得2011年度诺贝尔生理学或医学奖。霍夫曼此前刚刚获得了2011年度“邵逸夫奖”医学奖，斯坦曼则不幸于颁奖前3天溘然离世，这位最先发现树突状细胞，并在生命最后时刻利用该研究成果与癌症抗争的免疫学家，没能亲耳听到自己获奖的喜讯，让人深感惋惜!

　　1、“Toll样受体”和“树突状细胞”获奖原因在于免疫识别

　　3位免疫学家获奖的依据是，分别发现Toll样受体及树突状细胞的生物学功能。1973年发现的树突状细胞和1998年发现的Toll样受体蛋白，作为先天性免疫及免疫识别研究领域的重大理论突破，近10年间一直都是免疫学研究的热点。早在2010年NatureImmunology杂志就已经预言这两项研究可能问鼎近年的诺贝尔生理学或医学奖。当外源致病因素(抗原)侵入机体时，机体会做出反应清除、中和它，这称之为免疫应答。有些免疫应答是与生俱来的，叫做先天性免疫。有些免疫应答是经抗原诱导后产生的特异性反应，叫做获得性免疫。无论是先天性免疫还是获得性免疫，都存在一个免疫系统如何识别自我和非我的问题，这就涉及到免疫学上的抗原递呈的概念。即，只有修饰、加工后的抗原，才能被免疫细胞识别，发生免疫应答。博伊特勒和霍夫曼发现的Toll样受体，便是识别抗原，激活先天性免疫的受体蛋白。它能给白细胞发出警报(Tollthebell)，激活机体的第一道防线，这在真菌、细菌感染的治疗上，有着广阔的临床应用前景;而斯坦曼发现的树突状细胞则是一种专职的抗原呈递细胞，能够摄取并加工抗原，递呈给T细胞产生获得性免疫。由于它结合抗原的能力很强，外形奇特，如树突状，故称之为树突状细胞。目前，利用树突状细胞的免疫激活能力，开发出的肿瘤疫苗已经开始在临床上使用。斯坦曼本人在2007年诊断出胰腺癌后，就尝试了不下3种此类的疫苗。面对外来疾病的入侵，机体如何区分自我和非我并产生免疫应答?根据3人的研究成果：Toll样受体首先能够激活第一道防线，分泌白细胞杀死病菌。随后树突状细胞将抗原修饰、加工后，递呈给淋巴细胞，发生特异性的获得性免疫，进一步清除、中和抗原。无论是博伊特勒和霍夫曼发现的Toll样受体，还是斯坦曼发现的树突状细胞，都是在试图解释免疫学的核心问题———免疫识别。此外，树突状细胞也能分泌Toll样受体，Toll样受体也参与获得性免疫反应，两者将机体的两大免疫体系(先天性免疫和获得性免疫)联系了起来。3人的研究成果，涵盖了免疫学上的两个研究领域———先天性免疫和获得性免疫，一个核心问题———免疫识别，这势必会对免疫学理论的发展产生深远影响。正如本届颁奖词中所言：“3人的研究使人们对于免疫学的认识发生了革命性的改观!”

　　2、免疫学与诺贝尔奖的百年渊源

　　2.117项免疫学研究成果先后荣膺诺贝尔奖在免疫学领域，除了诺贝尔生理学或医学奖外，尚有拉斯克基础医学奖(AlbertLaskerBasicMedicalRe-searchAwards，1946年始)、加拿大盖尔德纳基金会国际奖(CanadaGairdnerInternationalAwards，1959年始)等重要奖项，许多拉斯克奖、盖尔德纳奖的获得者，随后几年都有可能问鼎诺贝尔奖。历史上也出现过一项免疫学研究成果同获数项国际大奖的情况。但是，无论从奖项历史还是学术影响来说，这些奖项无法与诺贝尔奖相提并论的。学界、公众更多以诺贝尔奖为标杆，去衡量一项研究成果的理论价值。算上2011年的诺贝尔生理学或医学奖，自1901年设立诺贝尔奖开始，在免疫学研究范畴内所获得的诺贝尔生理学或医学奖已经累计到了17次。除了诺贝尔生理学或医学奖，1948年蒂塞利乌斯(ArneTiseli-us)因研究电泳和吸附分析血清蛋白获得诺贝尔化学奖，由于血清电泳技术也在免疫学的研究范畴之内，所以这项殊荣也应记在免疫学名下。免疫学研究机体如何免除疫病及抵抗疾病的发生。研究内容与临床医学直接相关，研究成果(疫苗、移植、免疫耐受等)可以直接用于疾病的诊断、治疗和预防。1980年世界卫生组织宣布“天花已在全世界内被消灭”，这一人类征服疾病的最辉煌成果，便是得益于琴纳(Jen-ner)发明牛痘疫苗;现代免疫学研究更是涉及人体的生老病死等根本问题与普遍规律，已经成为生命科学的前沿学科之一。正是因为免疫学研究探索的是一个充满无穷未知和巨大机遇的领域，才使得近30位免疫学家最终走上了诺贝尔奖的领奖台。

　　2.2诺贝尔奖见证免疫学发展历程1901年，第1届诺贝尔生理学或医学奖便颁给了使用抗毒素治疗白喉病的贝林(EmilvonBehring)。1908年，诺贝尔奖同时授予免疫学的体液免疫和细胞免疫理论的创始人(PaulEhrlich及ElieMetchnikoff)，这常被看作免疫学诞生的标志。此后，诺贝尔奖又见证了免疫学从化学免疫学向生物免疫学的转型。长长的诺贝尔奖获奖名单(表1)清晰地展现出免疫学发展的百年轨迹。其中几次重要免疫学成果的获奖，更是成为了划分免疫学发展若干时期的历史节点。

　　2.2.1脱胎于微生物学的经验免疫学在中国，公元303年葛洪所著的《肘后备急方》中记载“使用患病狗的大脑预防狂犬病”，这可能是有文献记载最早的预防性免疫。在西方，19世纪末已经出现了众多灭活疫苗，如琴纳的牛痘天花疫苗、巴斯德的炭疽疫苗、狂犬疫苗等。人类在与疾病抗争的长期实践中逐渐有免疫的概念，但是对于机体免疫应答的发生原理毫无认识，而从事免疫学研究的科学家多为微生物学家动物学家、胚胎学家、化学家等。随着微生物学的发展，尤其是显微镜的广泛使用和细菌分离培养技术的成熟。各种致病菌的分离、培养成为了可能。1876年，科赫发现炭疽热的病原菌———炭疽芽孢杆菌(Bacillusanthracis)，并进一步提出“感染是由致病菌造成”的“科赫假说”。几乎是同时期，法国微生物学家巴斯德发现腐败是由于微生物造成(巴斯德的“病原学说”)，并进一步的制成多种灭活疫苗。19世纪末，人类对于疾病成因的理论探寻，以及多种减毒疫苗在临床上的应用，为免疫学学科的诞生奠定了基础，而此时的免疫学更多是经验免疫学。虽然早期的经验免疫学脱胎于微生物学，但是它进一步探寻病原菌与宿主之间的关系，若从医学的角度看，这种二元论的思维方式，使得免疫学较此前的微生物学更近了一步。值得一提的是，科赫在柏林创立的科赫学院(Koch’sInstitute)培育了EmilvonBehring、PaulEhrlich、JulesBordet等众多人才，而巴斯德在巴黎创立的巴斯德研究所(InstitutePasteur)也先后培养了ElieMetchnikoff，DanielBordet等人，这些人为早期的免疫学发展做出了突出的贡献，也在20世纪初先后荣膺诺贝尔生理学或医学奖。